科研进展

郭剑平团队揭示高蛋白饮食协助化疗治疗肿瘤的新机制

稿件来源:附属第一医院 编辑:吴立坚 审核:孙耀斌 审定:黄艳 阅读量:

中大新闻网讯(通讯员康峻鸣)氨基酸、葡萄糖和脂肪酸是人类从饮食中获取的主要营养来源,尽管临床推荐癌症患者采用高蛋白饮食,但其抑制肿瘤生长及增强化疗敏感性的精确机制尚未明确。

近期,附属第一医院郭剑平研究员团队发现mTORC1-S6K1/TRAF5-AKT轴在介导膳食蛋白质调控癌细胞行为的影响中起关键作用。相关研究发表在国际知名期刊《肠道》(GUT)上。

团队通过细胞和体外磷酸化及泛素化实验,发现高蛋白饮食中的氨基酸通过激活S6K1直接磷酸化AKT的T72位点,导致AKT蛋白急性失活和长期不稳定。同时,S6K1磷酸化AKT可以促进其多聚体的形成,并增强其与E3泛素连接酶TRAF5(CRISPR-Cas9系统进行AKT1降解的E3文库筛选)的相互作用,从而在氨基酸刺激下诱导AKT泛素化和降解,最终抑制肿瘤并提高对化疗的敏感性。在体内,Traf5敲除小鼠表现出AKT蛋白水平升高,导致生理性胰岛素抵抗,并在病理状态下抵消高蛋白饮食诱导的肿瘤药物敏感性。相反,模拟S6K1介导的AKT磷酸化突变Akt1T72E敲入小鼠则表现出AKT降解加速,显著减轻C-Myc转基因小鼠的肝肿瘤发生及高蛋白饮食缓解化疗耐药的作用。最后通过数据库分析,发现多种来源于肿瘤患者的突变可阻断S6K1介导的AKT磷酸化,从而逃避TRAF5介导的AKT泛素化与降解,进而对高蛋白饮食与化疗药物的协同作用产生抵抗。

附属第一医院精准医学研究院郭剑平研究员为通讯作者,卜浪副研究员为论文的第一作者。

论文链接:https://gut.bmj.com/content/early/2025/05/16/gutjnl-2024-334630.long